Patología Hematolinfatica

 Generalidades

 Histología del ganglio linfático

 Biopsia de ganglio linfático

 Hiperplasia linfática reactiva

 Enfermedad de Hodgkin

 Linfomas no-Hodgkin

 Leucemia

 Tumores de células plasmáticas

 

 

Los ganglios linfáticos corresponden a estructuras generalmente ovoideas de 2 a 20 mm de diámetro y que se ubican predominantemente en cadenas. En los mamíferos están ubicados en posiciones relativamente constantes. El tamaño y composición de los ganglios linfáticos varía en relación con la edad, sitio del cuerpo (como, por ejemplo, en los ganglios linfáticos mesentéricos, los cuales tienen cordones medulares amplios y senos prominentes, mientras que en los ganglios linfáticos superficiales, especialmente aquellos que drenan  áreas antigénicamente activas, como el cuello y el abdomen, suelen ser más grandes y con mayor número de centros germinales).

Dentro de las funciones principales de los ganglios linfáticos está  la linfopoyesis, la filtración de la linfa y todos los procesos inmunológicos derivados de la estimulación antigénica. En los ganglios linfáticos es posible reconocer algunas estructuras de soporte dentro de las cuales se incluye la cápsula, las trabéculas y la trama reticular. Los fibroblastos son las células predominantes en la cápsula y las trabéculas. Sin embargo, estas estructuras también incluyen fibras musculares lisas, nervios, células de Schwann y vasos sanguíneos con pericitos.

Las células reticulares o células reticulares dendríticas tienen formas variables, frecuentemente elongadas, que presentan largos procesos dendríticos que se extienden a gran distancia entre las células linfoides y están íntimamente conectadas con la fina trama reticular del órgano. Los histiocitos, probablemente derivados de los monocitos circulantes, bajo condiciones de estimulación pueden acumularse en los ganglios linfáticos, predominantemente en los senos o infiltrando difusamente las  áreas paracorticales. Estas células son grandes con bordes poco precisos y citoplasma levemente basófilo. El citoplasma es irregular por la presencia de seudopodos. Estos histiocitos son capaces de fagocitar el material extraño, transformarse en macrófagos activos, etc.

En el parénquima linfoide propiamente tal es posible distinguir un  área cortical, una paracortical o interfolicular, los senos subcapsulares y medulares.

  1. Area cortical : el  área cortical o corteza incluye los folículos linfoides con sus centros germinales y representa el  área equivalente a la bursa de Fabrizzio. Es un  área donde predominan las células con características B, que participan predominantemente en la inmunidad humoral. Los folículos linfoides son nódulos redondos que están predominantemente ubicados en el  área periférica, son pequeños y están rodeados por una corona linfocitaria oscura con linfocitos maduros. En los centros germinales de los folículos linfoides es posible observar una población polimorfa de células linfoides en variados estados de maduración. Entre estas células están las células reticulares dendríticas a manera de soporte. Los centros germinales pueden presentar linfocitos de gran tamaño predominantemente en la periferia que se denominan inmunoblastos, los cuales se caracterizan por un gran núcleo y un nucleolo prominente central basófilo. También se encuentran células mejor diferenciadas, como los centroblastos, células de un tamaño similar a los inmunoblastos pero con abundante citoplasma basófilo y tres nucleolos periféricos. Otras células linfoides de menor tamaño corresponden a prolinfocitos y a los centrocitos. Estas células son predominantemente derivadas de linfocitos B, por lo cual presentan reacción para receptores de C3, inmunoglobulinas de superficie e inmunoglobulinas intracitoplasmáticas.
  2. Area paracortical o interfolicular: corresponde a la zona profunda de la corteza, es una zona homogénea entre y por debajo de los folículos que forman verdaderas digitaciones desde la cápsula hacia la región corticomedular. En esta  área se observa una gran población linfoide con gran cantidad de vénulas postcapilares. La paracorteza representa la región timodependiente y en la cual se encuentran células linfoides predominantemente de origen T. Estas células suelen ser más bien pequeñas, clivadas y frecuentemente en diversos estados de transformación al igual que los linfocitos B. Estos linfocitos no tienen receptores para inmunoglobulinas o factores del complemento en su superficie, en cambio, son capaces de formar rosetas con eritrocitos de cordero y además presentar enzimas como la Alfa-naftil-acetatoesterasa, deoxi-nucleotidil-transferasa. Además presentan diversos fenotipos que se pueden caracterizar con anticuerpos monoclonales de la serie OKT o Leu.
  3. Cordones Medulares: la médula ganglionar linfática es el sitio de proliferación de las células plasmáticas y de la producción de anticuerpos. Se incluyen en esta  área células con diferenciación plasmocitoide y plasmacélulas maduras. Bajo diversos estímulos antigénicos los cordones medulares pueden extenderse profundamente hacia la corteza.
  4. Senos Linfáticos: los senos linfáticos varían en tamaño y en composición celular de acuerdo a las demandas funcionales. Estas son vías a través de las cuales circula la linfa y están revestidas por células endoteliales. De acuerdo a algunos autores las células endoteliales serían células reticulares aplanadas. El sistema sinusal incluye los senos subcapsulares y los senos marginales que corresponden a verdaderos laberintos por los cuales la linfa circula desde la corteza hacia la médula. El sistema fagocítico que se encuentra en los senos retiene los cuerpos extraños y juega un importante rol en la unión y presentación de antígenos.

 

BIOPSIA GANGLIONAR LINFATICA.

En los adultos y bajo condiciones normales solo los ganglios linfáticos inguinales pueden ser palpables. Ellos están presentes como formaciones nodulares firmes de 0,5 a 2 cm que están unidos a la fascia del ligamento inguinal. En niños pequeños ganglios linfáticos de hasta 1 cm pueden ser palpables en la región cervical.

En niños y adultos los ganglios linfáticos están frecuentemente presentes en asociación con varias condiciones patológicas. Estas pueden ser parte de una enfermedad generalizada o bien en forma aislada. Las linfoadenitis localizadas pueden comprometer diversos sitios anatómicos. Algunas localizaciones se asocian a algunos agentes etiológicos específicos.

Los aspectos clínicos y morfológicos del aumento de tamaño de los ganglios linfáticos es generalmente dependiente del agente causal; la edad del paciente, el estado inmunológico, etc. Los ganglios linfáticos aumentados de tamaño son frecuentemente biopsiados y en el 50 al 63% de los exámenes histológicos muestran un diagnóstico positivo capaz de establecer procesos específicos ya sean inflamatorios, tumorales primarios o metastásicos.

En alrededor de un 40% las biopsias de ganglios linfáticos no aportan información significativa para el diagnóstico. En la mayor parte de este grupo están diversas formas no específicas de reacción linfoide, la cual frecuentemente se traduce como una hiperplasia.

Localización

Etiología

Occipital

Infecciones del cuero cabelludo, picaduras de insecto. Rara vez tumor

Región auricular posterior

Rubéola

Región auricular anterior

Infecciones de párpados y conjuntiva

Región cervical posterior

Toxoplasmosis

Región cervical anterior

Faringitis, laringitis, TBC, metástasis tumores tiroídeos, linfomas

Región supraclavicular

Metástasis de pulmón, estómago, mama

Región axilar

Inflamaciones de extremidad superior, BCG, TBC, metástasis cáncer de mama, melanoma, enfermedad de Hodgkin, enfermedad por rasguño de gato

Región inguinal

Linfogranuloma venéreo, gonorrea, uretritis, sífilis

Hilio pulmonar

TBC, metástasis, sarcoidosis

Mediastino

Enfermedad de Hodgkin, tumor de células germinales

 

HIPERPLASIAS LINFOIDES REACTIVAS.

El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos frecuentemente está determinado por procesos inflamatorios. En estos el elemento que predomina es la proliferación y por lo tanto hace difícil de distinguir la inflamación de la hiperplasia, por lo cual en la mayor parte de los textos tienden a considerarse como sinónimos, o bien, son usados indistintamente.

En el grupo de las hiperplasia linfoides reactivas es posible distinguir 4 patrones básicos de reacción ganglionar linfática: patrón folicular, patrón sinusal, patrón difuso y patrón mixto.

  1. Patrón Folicular: el ganglio linfático presenta un aumento del número de folículos linfoides, los cuales no solo están localizados cerca de la corteza sino que están en la paracorteza y ocasionalmente en la médula. Los folículos linfoides varían considerablemente en forma y tamaño y frecuentemente pueden fusionarse y dar un aspecto irregular. Los centros germinales son prominentes e hiperplásticos con un gran polimorfismo celular con presencia de grandes y pequeñas células linfoides. También se observa una gran cantidad de mitosis con cuerpos tingibles (los cuerpos tingibles corresponden a restos nucleares fagocitados por histiocitos de los centros germinales). El patrón folicular es una de las formas de reacción más frecuentemente observada en niños como una reacción inespecífica, o bien, asociadas a otras enfermedades como artritis reumatoide, sífilis o en un cuadro denominado hiperplasia angiofolicular o enfermedad de Castleman.
  2. Patrón Sinusal : el patrón sinusal está dado por un marcado aumento de los senos subcapsulares y medulares, los cuales parecen comprimir al parénquima linfoide. Los senos frecuentemente ocupados por una gran cantidad de células de tipo histiocitaria que ocasionalmente forman verdaderos cordones sólidos o láminas. El patrón sinusal se observa en una gran diversidad de cuadros como la histiocitosis sinusal que es una lesión predominantemente inespecífica que se observa con mayor frecuencia en los ganglios mesentéricos. En la linfoadenitis por linfangiografía, en la histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva, en la enfermedad de Whipple, en la transformación vascular de los senos y en el sarcoma de Kaposi. Algunas metástasis especialmente de tumores poco diferenciados son capaces de infiltrar en forma sinusal el ganglio linfático.
  3. Patrón Difuso: en esta forma de reacción la arquitectura está  parcialmente borrada, los folículos linfoides son con un  área cortical difusa homogénea constituida por células con características de inmunoblastos, ocasionalmente macrófagos y linfocitos maduros, lo cual le da un aspecto moteado. El patrón difuso se puede observar en la linfoadenitis post-vacuna, en la mononucleosis infecciosa, en herpes zoster, en la reacción de hipersensibilidad por hidantoína, en la linfadenopatía dermatopática y en el lupus eritematoso.
  4. Patrón Mixto: el patrón mixto está representado por una combinación de patrones folicular, difuso y sinusal. De esta manera los folículos linfoides pueden ser prominentes con centros germinales y coexistir con una marcada proliferación de las  áreas paracorticales e interfoliculares. Este tipo de reacción es posible de observar en la linfadenopatía por toxoplasma, en la enfermedad de Kawasaki, en las inflamaciones granulomatosas del ganglio como la sarcoidosis, la enfermedad por rasguño de gato y el linfogranuloma venéreo.

LINFOADENITIS DE LA MONONUCLEOSIS INFECCIOSA.

La mononucleosis infecciosa es una enfermedad aguda generalmente autolimitada producida por el virus de Epstein Barr, el cual corresponde a la familia herpes virus. Esta enfermedad afecta predominantemente a niños mayores y a adultos jóvenes con una mayor frecuencia entre los 15 y los 20 años. El período de incubación en los adultos jóvenes es alrededor de 20 a 40 días. El cuadro clínico se caracteriza por fiebre, odinofagia y linfadenopatías cervicales o generalizadas. Ocasionalmente se puede observar esplenomegalia, petequias, tonsilitis y hepatomegalia. En la sangre periférica puede existir leucocitosis con linfocitosis. Alrededor de un 10 a 20% de los linfocitos pueden presentar características atípicas. Histológicamente el ganglio linfático esta distorsionada en su arquitectura en forma focal, los folículos moderadamente hiperplásticos y de formas irregulares con centros germinales aumentados de tamaño e eventualmente pueden haber signos de necrosis y regeneración. Una característica fundamental es el compromiso de las áreas paracorticales con abundante proliferación de inmunoblastos lo que le da un aspecto moteado. Ocasionalmente se pueden observar inmunoblastos con núcleos lobulados y nucleolos prominentes que pueden ser ocasionalmente indistinguibles de las células de Reed-Stenberg de la enfermedad de Hodgkin.

LINFOADENITIS TUBERCULOSA.

Es causada frecuentemente por el micobacterio tuberculosis en la variante homminis y bovis. Histológicamente se caracteriza de acuerdo a la fase que predomine en la inflamación tuberculosa. En la fase predominantemente exudativa se puede observar infiltrado inflamatorio polimorfonuclear con áreas de necrosis de coagulación que pueden comprometer grandes segmentos del ganglio linfático. En la forma productivo caseosa se ve la formación de granulomas predominantemente en la región cortical inmediatamente por debajo de los senos subcapsulares con granulomas predominantemente epitelioídeos y con pequeños centros de necrosis caseosa. En la forma predominantemente productiva se observan granulomas con células gigantes y epitelioídeas distribuidas en forma homogénea en las regiones paracorticales e interfoliculares y que pueden comprometer por extensión grandes segmentos de ganglios linfáticos. También es frecuente de observar la calcificación distrófica de la necrosis caseosa.

LINFOADENITIS LUETICA.

Es una linfadenopatía frecuentemente inguinal en la cual se observa hiperplasia folicular con compromiso vascular especialmente del tipo de la flebitis y la arteritis. Existe un denso infiltrado perivascular predominantemente plasmocitario a manera de manguitos; además se observa un hiperplasia de capilares endoteliales con células plasmáticas en grupos y ocasionalmente la formación de granulomas epitelioídeos con células gigantes aisladas. También es posible observar fibrosis capsular y solo ocasionalmente con tinciones especiales se pueden identificar Spiroquetas.

LINFOADENITIS POR RASGUÑO DE GATO.

La enfermedad por arañazo de gato es causada por un agente conocido como Afipia felis y afecta predominantemente a los niños. Frecuentemente existe el antecedente de un arañazo o mordida de gato. El síndrome comienza generalmente 2 a 4 semanas después del arañazo. Las extremidades frecuentemente afectadas son las superiores y la región cervical y facial. Después de 1 a 3 semanas los ganglios regionales aparecen aumentados de tamaño, frecuentemente en forma unilateral con compromiso axilar, epitroclear, cervical o inguinal. El compromiso múltiple es inusual. La linfadenitis puede estar asociada con fiebre. El aspecto histológico muestra una hiperplasia folicular reactiva con distorsión de la arquitectura. Los senos están distendidos y en etapas avanzadas pueden aparecer granulomas de tipo tuberculoídeo tanto en la corteza como en la médula constituidos por células epitelioídeas, escasas células gigantes con centros correspondientes a focos supurados o microabscesos. Frecuentemente estos microabscesos pueden confluir hacia el tejido adiposo periganglionar.

LINFOADENITIS DEL LINFOGRANULOMA VENEREO.

Corresponde a una enfermedad venérea generalizada, causada por Clamidia tracomatis. Las primeras manifestaciones aparecen en el sitio de la infección después de una latencia de 7 a 12 días y consiste en lesiones herpetiformes en los genitales que curan sin dejar cicatriz y pasan en forma inadvertida. Los ganglios linfáticos regionales comienzan a aumentar de tamaño entre una semana y dos meses después. La linfadenopatía generalmente unilateral y puede ser bilateral en alrededor de un tercio de los casos. Las lesiones histológicas en las etapas iniciales muestran acúmulos de linfocitos y células plasmáticas que rodean pequeños focos de necrosis los cuales confluyen constituyendo los abscesos del linfogranuloma venéreo. Estos tienen una configuración estrellada, de bordes geográficos que comprometen un región central rodeado por polimorfonucleares y por células epitelioídeas a manera de palizadas. Ocasionalmente se pueden ver células gigantes. El compromiso supurativo compromete posteriormente los senos linfáticos y se extiende a través del tejido adiposo perinodal a la piel y ocasinalmente se traduce como una úlcera a través de la cual fluye el material purulento.

LINFOADENITIS DE LA TOXOPLASMOSIS.

También se denomina linfoadenitis de Piringer-Kuchinka. Es una lesión muy frecuente y corresponde al compromiso ganglionar linfático en la toxoplasmosis. Esta enfermedad se observa predominantemente en regiones con clima tibio y húmedo en donde la mayor parte de la gente tiene anticuerpos contra el Toxoplasma gondii. Tres formas clínicas puede ocurrir en la toxoplasmosis. En los adultos normales las manifestaciones más frecuentes de la toxoplasmosis son leves inespecíficas y frecuentemente pasas inadvertidas. La toxoplasmosis se cree que es responsable de alrededor del 5 a 8% de todas las linfadenitis de origen desconocido. En personas con inmunodeficiencia la toxoplasmosis es frecuentemente fatal producto de una miocarditis, neumonitis o encefalitis. En mujeres embarazadas la toxoplasmosis aguda es responsable de la infección transplacentaria con graves lesiones sobre múltiples órganos del feto incluyendo el sistema nervioso central. Los ganglios cervicales posteriores son los más frecuente y característicamente comprometidos, sin embargo, los supraclaviculares y occipitales también pueden estar incluidos. Histológicamente se observa que la arquitectura está levemente distorsionada por la hiperplasia de los folículos linfoides y por una proliferación difusa de células epitelioídeas. Los centros germinales están aumentados y parecen reactivos por la presencia de gran cantidad de inmunoblastos. Los senos están distendidos y tapizados por una hiperplasia histiocitaria con formación de estructuras similares a granulomas constituidos por células epitelioídeas. La proliferación vascular y el tejido conjuntivo prolifera en forma mínima. El microorganismo es observado en menos del 1% de los casos.

 TUMORES METASTASICOS EN LOS GANGLIOS LINFATICOS.

Los ganglios linfáticos juegan un rol esencial en el control y progresión de los tumores malignos. En respuesta a la antigenicidad de las células tumorales los ganglios linfáticos pueden iniciar y desarrollar complejas reacciones inmunes. Al mismo tiempo pueden atrapar células tumorales circulantes originadas en los territorios tributarios. Además actúan como eficientes barreras las cuales pueden ser capaces de destruir completamente las células tumorales y detener en forma temporal su diseminación. Dentro de los ganglios linfáticos las células tumorales metastásicas aparecen primero en los senos subcapsulares a partir de los cuales penetran en los senos medulares, la médula y posteriormente en la corteza. Las localizaciones anatómicas de los ganglios linfáticos con tumores metastásicos dan importante información acerca de cual podría ser el sitio primario. En los ganglios linfáticos cervicales particularmente en la cadena yugular alta y cervical posterior frecuentemente están comprometidas por tumores malignos originados en la nasofaringe, en la amígdala, en la lengua, el piso de la boca, tiroides, piel de la cara y del cuero cabelludo. Los ganglios escalenos algo más bajos y que incluyen las yugulares profundas son frecuentemente comprometidos por tumores intratorácicos especialmente los del pulmón, Los ganglios linfáticos del escaleno izquierdo también drenan metástasis de tumores intrabdominales. Los ganglios supraclaviculares son frecuentemente el sitio de metástasis de cánceres abdominales. El ganglio supraclavicular izquierdo frecuentemente es invadido por el carcinoma gástrico y denominado clásicamente como el ganglio de Virchow. Los ganglios axilares con metástasis de carcinoma en mujeres generalmente indican la presencia de un cáncer de la mama. Los melanomas, carcinomas epidermoides de la extremidades superiores y troncos también frecuentemente comprometen estos ganglios. Los ganglios inguinales generalmente son comprometidos por tumores de las extremidades inferiores, cuello uterino, vulva y recto.

ENFERMEDAD DE HODGKIN.

La enfermedad de Hodgkin es un tumor maligno de origen linfático, cuya célula tumoral característica es denominada célula de Reed-Stenberg, y cuya exacta naturaleza es actualmente es desconocida. Algunos de los autores piensan que esta célula deriva de un inmunoblasto, es decir una célula linfoide, en cambio, otros sostienen que es derivada de células reticulares interdigitantes y finalmente otros piensan que es una célula derivada del sistema monocito-macrófago. De cada una de estas posiciones se han encontrado elementos bioquímicos, enzimáticos e inmunológicos que las sostienen.

La distribución geográfica de la enfermedad de Hodgkin presenta marcadas variaciones con zonas de muy alta incidencia, por lo cual se supone que existen algunos factores ambientales que juegan un rol importante en la génesis de esta neoplasia. La enfermedad de Hodgkin es rara en niños y más frecuente en el adulto joven y presenta pico bimodal en su distribución de frecuencia por edad, con un primer pico entre los 20 y 30 años y un segundo pico alrededor de los 50 años. La esclerosis nodular y el predominio linfocítico son las variedades histológicas de mejor pronóstico y son mucho más frecuentes en personas jóvenes y en mujeres.

La enfermedad de Hodgkin es considerada como una lesión unifocal, es decir, su comienzo es en uno o un grupo de ganglios linfáticos, a diferencia de los linfomas no-Hodgkin, los cuales por definición son considerados como multifocales. Además, el compromiso del ganglio linfático en la enfermedad de Hodgkin puede ser focal, observándose áreas de parénquima normal no comprometidas. Los focos incipientes con enfermedad de Hodgkin generalmente están ubicados en las  áreas interfoliculares paracorticales correspondientes a la zona T. Los ganglios cervicales y supraclaviculares son los más frecuentemente comprometidos, especialmente en estados iniciales (estado I y II).

Existe correlación entre la localización anatómica y el tipo histológico en la enfermedad de Hodgkin, así los tumores que ocupan el mediastino generalmente son de tipo esclerosis nodular en una proporción de 15:1 y se asocian además con el estado I . La celularidad mixta y la depleción linfocitaria generalmente son tumores que no están restringidos a un solo sitio y coexisten compromisos de órganos extralinfáticos.

La forma de crecimiento de la enfermedad de Hodgkin ocurre frecuentemente por contigüidad, de una cadena a otra. La esclerosis nodular es el tipo histológico que tiene mayor frecuencia de crecimiento por contigüidad. Alrededor del 10% de los casos el crecimiento contiguo por vía linfática no es evidente. El compromiso no contiguo de la médula ósea, bazo e hígado sugiere el compromiso o la infiltración de vasos linfáticos, la cual es estimada en alrededor del 20% de los casos.

Los estados clínicos de la enfermedad de Hodgkin han sido establecidos en la conferencia de Rye en 1966. Los tipos histológicos también están correlacionados con los estados clínicos y así el predominio linfocítico es frecuentemente asociado a estados I y II, la esclerosis nodular asociada a estado II y la celularidad mixta con todos los estados clínicos. La depresión linfocitaria frecuentemente se asocia a estados III y IV.

Histología: a diferencia de los linfomas no Hodgkin la enfermedad de Hodgkin está caracterizada por una población tumoral homogénea que frecuentemente se presenta como células tumorales aisladas inmersas en un cuadro histológico polimorfo constituido por células linfoides en diversos grados de maduración, abundantes células plasmáticas, eosinófilos, fibras, etc.

Las células neoplásicas en la enfermedad de Hodgkin son las células de Reed-Stenberg y las células de Hodgkin. Las célula de Reed-Sternberg corresponde a una célula gigante multinucleada, la cual es considerada como patognomónica de la enfermedad de Hodgkin. De esta manera no es posible establecer el diagnóstico de enfermedad de Hodgkin en ausencia de este tipo de células. Células de similares características y que producen error diagnóstico frecuente son células de tipo linfoide que se puede observar en la mononucleosis infecciosa, en la toxoplasmosis, en la linfadenopatía angioinmunoblástica, etc. La célula de Reed-Sternberg generalmente contiene uno o varios nucleolos prominentes eosinófilos y rodeados por una halo perinucleolar ópticamente vacío. La membrana nuclear es gruesa, irregular, con cromatina condensada en la periferia. La forma característica descrita para la célula de Reed-Sternberg son como en ojos de lechuza. De acuerdo al tipo histológico que predomine, las células de Reed-Sternberg pueden presentar diversas variaciones morfológicas que no es el caso detallar.

La segunda célula tumoral es la llamada célula de Hodgkin, la cual corresponde a una célula mononuclear de gran tamaño caracterizada por bordes irregulares, con abundante citoplasma y un núcleo vesicular con múltiples invaginaciones y evaginaciones. En esta célula es característico además la presencia de un nucleolo muchas veces de borde irregular y estrellado, eosinófilo.

Clasificación histológica de la Enfermedad de Hodgkin

En la enfermedad de Hodgkin se han definido cuatro tipos histológicos de acuerdo a los elementos que predominan. Como ya se mencionó, la enfermedad de Hodgkin a diferencia de los linfomas presentan un cuadro polimorfo con marcada variabilidad en la cantidad y composición de las células y además pueden observarse en algunas fases, formaciones pseudogranulomatosas por lo cual la enfermedad de Hodgkin antiguamente fue considerada como una lesión de carácter inflamatorio más que neoplásico. Actualmente se reconocen cuatro formas principales y que son el predominio linfocítico, la esclerosis nodular, la celularidad mixta y la depleción linfocitaria.

El diagnóstico de la enfermedad de Hodgkin se establece casi exclusivamente en el ganglio linfático. De acuerdo al elemento celular que predomine, ya sea células linfoides, fibras colágenas, células de Reed-Sternberg, se pueden distinguir los cuatro tipos antes mencionados y cuyas características principales son :

Enfermedad de Hodgkin predominio linfocítico.

- Patrón nodular o difuso.

- Fibrosis ausente.

- Linfocitos e histiocitos en gran cantidad.

- Células de Reed-Sternberg escasas.

- Células plasmáticas y eosinófilos en escasa cantidad.

 

Esclerosis Nodular.

- Predominantemente en jóvenes y en mujeres.

- Frecuentemente mediastínico.

- Células de Reed-Sternberg de tipo lagunar.

- Abundantes células de Reed-Sternberg.

- Fibrosis capsular con anchas bandas de tejido conjuntivo que divide al ganglio en nódulos.

- Fibras colágenas birrefringentes.

 

Celularidad Mixta

- Pérdida de la arquitectura ganglionar.

- Un infiltrado celular mixto con abundantes linfocitos.

- Leve fibrosis.

- Abundantes células plasmáticas eosinófilos e histiocitos.

- Abundantes células epitelioídeas, a veces granuloma y gran cantidad de células de Hodgkin y células de Reed-Sternberg.

 

Depleción Linfocitaria.

- Fibrosis difusa.

- Escasa celularidad.

- Disminución acentuada del número de linfocitos.

- Gran cantidad de células de Hodgkin y de células de Reed-Sternberg.

- Pueden haber áreas de necrosis.

- Células tumorales con acentuado pleomorfismo.

 

LINFOMAS NO HODGKIN

Los Linfomas no-Hodgkin corresponden a tumores malignos derivados de la serie linfocítica y en los cuales es posible distinguir un sinnúmero de subtipos tumorales cada uno de acuerdo a características histológicas, grado de diferenciación, características inmunoquímicas o inmunohistológicas. Los linfomas representan un gran grupo de tumores cuyo elemento en común es derivar de las células linfoides.

Características generales inherentes a todos los linfomas no-Hodgkin son su carácter difuso o multicéntrico, su aparición en prácticamente todas las edades, el compromiso extranodal frecuente, la infiltración de otros parénquimas en forma precoz como el hígado, bazo, médula ósea, pulmón y además la propiedad de modificar su aspecto histológico hacia tumores con menor diferenciación. Finalmente debemos decir que los linfomas no Hodgkin a diferencia de la enfermedad de Hodgkin son capaces de leucemizarse, es decir, producir un paso continuo de células tumorales, a través de la sangre.

Uno de los puntos más importantes en los linfomas está en relación a como se han clasificado estas neoplasias en los últimos años. El término linfoma fue usado por Virchow en 1858, para describir el tumor del sistema linfo-reticular. Posteriormente aparecen términos como linfosarcoma, retículo-sarcoma, retículo-endoteliosis, reticulosis, rentotel-sarcoma, etc. Cada uno de ellos referido a tumores derivados probablemente de origen linfoide, aunque en la actualidad se ha demostrado que estos tumores muchas veces eran no solamente tumores derivados de linfocitos sino que también a tumores derivados de células histiocitarias.

Algunos hechos importantes en la comprensión y caracterización de estas neoplasias: en primer lugar la demostración que tumores linfoides podían tener un aspecto histológico nodular en todo similar a los centros germinales de los folículos linfoides ( el llamado Linfoma de Brill-Symmer). Posteriormente uno de los hechos más importantes es la aparición de la clasificación de Rappaport en 1962. En esta clasificación se reconocían 5 tipos de linfomas de acuerdo a su mayor o menor parecido de la célula tumoral respecto de la normal y se reconocían tumores linfocíticos bien o poco diferenciados, linfomas "histiocíticos" y linfomas mixtos. Los linfomas histiocíticos de la clasificación de Rappaport no corresponden en realidad a células de carácter histiocitario, ya que por definición los linfomas son derivados de células linfoides con lo cual el término fue mal empleado y motivó una de las confusiones más importantes que se ha producido en la nomenclatura de los tumores linfoides. A cada uno de los grupos antes señalados se le agregó además la característica si era nodular o difuso, con lo cual aparecieron los diversos subgrupos, y así por ejemplo los tumores linfocíticos bien diferenciados podían ser nodulares o difusos, en cambio los tumores histiocíticos en la mayor parte de los casos eran de tipo difuso y excepcionalmente nodulares. Estos tumores mientras mejor diferenciación tenían, es decir, mientras más parecido a la célula normal era la célula neoplásica, mejor era el pronóstico; lo mismo ocurría si el tumor presentaba la característica de nodularidad.

Otro hecho importantes en la clasificación de los linfomas no Hodgkin fue el uso de marcadores celulares de las diversas líneas, ya sea B, T o nulos. En cada uno de los casos, se pudo determinar diversas fases en la transformación linfocitaria, desde la migración desde el hígado y la médula ósea hacia el timo, hasta las células efectoras maduras residentes en los ganglios linfáticos y las estructuras ganglionares asociadas a las mucosas. Dos clasificaciones son las más ampliamente usadas en la actualidad, la clasificación de Luckes y Collins basada en la identificación inmunológica de las células tumorales y la clasificación de Lennert.

Los estudios con marcadores celulares demostraron que alrededor del 75 al 80 % de todos los linfomas correspondían a células tumorales de origen B, alrededor del 20% de células de origen T y las restantes correspondían a células que no presentaban marcadores específicos.

Cada una de las clasificaciones antes mencionadas fue aceptada por diversos grupos de estudio, con lo cual se plantearon diversas diferencias respecto a la reproducibilidad y por otro lado al grado de correlación entre los tipos histológicos y la evolución de la enfermedad. La clasificación de Lennert fue la primera en utilizar los conceptos de bajo o de alto grado de malignidad, posteriormente adaptada a las otras clasificaciones. En al año 1981 se realizó un estudio multi-institucional e internacional, con 6 de las clasificaciones histológicas más importantes sobre 1.175 casos de linfomas no Hodgkin, los cuales habían sido correctamente estatificados y tratados de una manera más o menos similar. Las placas histológicas fueron estudiadas en forma independiente por cada uno de estos grupos, los cuales además, clasificaron los tumores utilizando el propio sistema y en las otras clasificaciones. La conclusión fundamental de este estudio internacional demostró que todas las clasificaciones presentaban una buena correlación entre el tipo histológico, el grado de diferenciación de las células tumorales y el pronóstico de la enfermedad. Y así en términos generales los tumores designados con el sufijo ítico, como por ejemplo linfocítico, plasmocítico, centrocítico, tenían una buena evolución respecto de los tumores terminados en sufijos blásticos como los linfoblásticos, centroblásticos, inmunoblásticos, los cuales representaban células menos diferenciadas.

El trabajo al cual hacemos mención se denomina Working-Formulation y en el cual se establecen tres grados de malignidad, los linfomas de bajo grado, de grado intermedio y de alto grado de malignidad. Los linfomas de bajo grado de malignidad son los linfomas linfocíticos bien diferenciados con diferenciación plasmocitoide o bien aquellos linfomas con un patrón nodular. Los linfomas de grado intermedio son aquellos que presentaban una población tumoral mixta, con células grandes y poco diferenciadas con células pequeñas y que podían o no presentar un patrón nodular. Los linfomas de alto grado de malignidad son frecuentemente difusos, dentro de los cuales están incluidos los tumores de células grandes, los inmunoblastos, los linfoblastos, los linfomas linfoblásticos.

Características Generales de los Linfomas no Hodgkin:

Los Linfomas no Hodgkin son múltiples enfermedades, su crecimiento frecuentemente no obedece a patrones anatómicos preestablecidos, frecuentemente comprometen grupos periféricos de ganglios linfáticos, los ganglios linfáticos mesentéricos y el anillo de Waldeyer frecuentemente aparecen comprometidos y el compromiso extranodal es frecuente.

Etiología y Patogenia:

La etiología y la patogenia de los linfomas no Hodgkin son actualmente desconocidas como la mayor parte de los cánceres. Sin embargo, es posible encontrar algunos elementos que sugieren la participación de agentes externos o infecciosos y también elementos relacionados con el huésped. En la actualidad un número importante de estas neoplasias aparece cuando existen alteraciones en la regulación de la respuesta inmune, causando una proliferación excesiva de elementos linfoides. En aquellos sujetos transplantados frecuentemente la depresión de su respuesta inmune secundaria al tratamiento, lleva concomitantemente a la pérdida de esta regulación, por lo cual este tipo de neoplasias es más frecuente en este grupo. En las enfermedades autoinmunes, la estimulación antigénica crónica producida por la exposición constante de los propios antígenos produce alteraciones genéticamente determinadas de la inmunoregulación y sobre esto además se agrega el tratamiento inmunosupresor o citotóxico que altera aún más estos mecanismos. Así la frecuencia de linfomas no Hodgkin a enfermedades como la enfermedad de Sjögren, Artritis Reumatoide y Lupus eritematoso diseminado es mayor que en los grupos control. Existe un tipo de inmunodeficiencia, el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X, caracterizado por un déficit inmunológico frente a infecciones bacterianas y viral. Así los enfermos con el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X tienen un déficit inmunitario específico contra el virus de Epstein-Barr. Por lo cual la mayor parte de los sujetos que presentan la enfermedad son hombres que desarrollan alteraciones progresivas y que van rápidamente a la muerte durante la primera infancia. Este virus además se ha asociado a la mononucleosis infecciosa y al linfoma de Burkitt africano.

Linfoma Linfocítico bien diferenciado (Leucemia Linfática Crónica):

Pacientes de edad.

Hombres con mayor frecuencia 2,5 :1

Linfoadenopatías generalizadas.

Compromiso de médula ósea frecuentemente.

Compromiso hepático y esplénico al momento del diagnóstico.

Presencia de elementos de carácter leucémico en la sangre periférica en alrededor de la mitad de los casos.

Gamopatía monoclonal asociada en un 20% de los casos.

De origen B sobre el 95%.

Proliferación monomorfa de células linfoides maduras bien diferenciadas, pequeñas.

Inmunoglobulina de superficie.

Inmunoglobulina G y cadena liviana capa.

Larga sobrevida con un media de 4 a 6 años.

 

Linfoma Linfoblástico T

Frecuentemente afecta a niños.

Predominio en hombres.

Se asocia a tumores mediastínicos en el 60%

Predominantemente supradiafragmático y con poliadenopatías.

Compromiso de la médula ósea en forma precoz.

Transformación leucémica muy frecuente de tipo T entre el 82 al 100%

Escasa sobrevida sin tratamiento.

Presentan patrón celular monomorfo con linfoblastos, núcleos celulares con boluto.

Alto índice mitótico

Marcadores T presentes.

 

Linfoma Linfoblástico B o Linfoma de Burkitt.

Endémico en Africa tropical esporádico en otras  áreas.

Relaciones biológicas con el virus de Epstein-Barr.

Aparece en niños en periodos de 7 a 11 años de edad.

Predominio en hombres.

Presentan predilección por infiltrar la mandíbula, el maxilar, gónada, vísceras abdominales y sistema nervioso central.

Rara vez se leucemiza.

Existe compromiso del bazo y ganglios periféricos en forma aislada.

Escasa sobrevida sin tratamiento.

Buena respuesta a la quimioterapia.

Histológicamente presenta un patrón estrellado.

Células indiferenciadas uniformes no clivadas con citoplasma y nucléolo prominente.

Presenta superficie en la superficie inmunoglobulina como Ig M. y cadena kappa.

 

Linfoma Inmunoblástico B o T (Linfoma histiocítico de la clasificación de Rappaport):

Pacientes viejos con historias clínicas de desordenes inmunológicos.

Ganglios linfáticos aumentados acentuadamente de tamaño.

Los órganos están frecuentemente comprometidos.

La célula tumoral corresponde a un inmunoblasto.

Células de gran tamaño con cromatina condensada y un nucléolo muy prominente.

De acuerdo a su origen puede presentar marcadores B o T.

Evolución rápida y promedio de sobrevida de 9 a 12 meses.

LEUCEMIAS

Las leucemias corresponden a proliferaciones neoplásicas de los precursores de los leucocitos en la médula ósea. Al igual que los leucocitos normales las células neoplásicas circulan en gran número por la sangre. Esta proliferación suele infiltrar otros tejidos produciendo un agrandamiento de los órganos y rara vez produce masas tumorales aisladas. La mayor parte de los efectos de la infiltración leucémica se deben a la infiltración propiamente tal o bien a interferencia en la función normal de la médula ósea debido a la proliferación de leucocitos neoplásicos.

Cada uno de los tipos principales de células hematopoyéticas pueden producir cuadros leucémicos distintos. De acuerdo al curso que adoptan las leucemias pueden ser agudas con abundancia de células primitivas (blastos), como mieloblastos, linfoblastos, monoblastos, etc. En cambio, en las formas crónicas de curso arrastrado las células neoplásicas corresponden en su mayor parte a formas de aspecto maduro. Existen otras formas raras de neoplasia de la médula ósea que pueden incluir a la serie megacariocítica, la serie roja o leucemia eritroide (enfermedad de Di Giugielmo) y las leucemias promielocíticas.

El término leucemia, también denominado sangre blanca por el alto contenido de células que frecuentemente tienen estos pacientes, fue formulado por Virchow para indicar la tendencia a invertir la proporción entre glóbulos rojos y glóbulos blancos en la sangre. Una de las características fundamentales de la leucemia es el aumento del recuento en sangre periférica por sobre 100.000 células. Ocasionalmente pueden observarse leucemias con un número normal o incluso inferior a lo normal de células tumorales lo cual se denomina leucemia aleucémica.

Clasificación:

La clasificación de la leucemias puede ser de acuerdo a la forma de evolución ya sea procesos agudos o crónicos. Así las formas agudas se caracterizan por una evolución rápidamente fatal sin tratamiento en el curso de 2 a 4 meses, la aparición en la sangre de células muy poco diferenciadas denominadas blastos. El número de glóbulos blancos en las leucemias agudas está aumentado pero solo en el 20% de los casos es sobre 100.000 células. En cambio las formas crónicas que permiten una sobrevida mucho más larga sin tratamiento de 2 a 6 años y se acompañan de leucocitos tumorales circulantes de carácter maduro. En estos casos el recuento leucocitario generalmente es de centenares de miles.

Las leucemias se clasifican también según el tipo particular de célula de la serie hematopoyética que participe y así se pueden distinguir leucemias linfocíticas, mielocíticas o mielógenas.

Así las leucemias se pueden clasificar en cuatro tipos como leucemia linfocítica aguda o linfoblástica, la leucemia linfocítica crónica también llamado linfoma linfocítico bien diferenciado, la leucemia mielocítica aguda o mieloblástica y la leucemia mieloide crónica.

En la actualidad se tiende a utilizar la clasificación propuesta por un panel de expertos Franco-Americanos-Británicos (FAB). De acuerdo a ellos las leucemias agudas se clasifican en 9 grupos. Esta clasificación también emplea una serie de marcadores tumorales .Así, en más de la mitad de los casos con leucemia linfoblástica las células tumorales no presentan inmunoglobulinas de superficie ni forman rosetas ni reaccionan con los anticuerpos contra las células T. Las células leucémicas del grupo no T no B, poseen el antígeno común de las leucemias linfáticas agudas (calla), y por lo tanto a este grupo se le denomina leucemia linfoblástica aguda común. Un porcentaje de alrededor de un 20% de las leucemias linfoblásticas presentan marcadores que sugieren un origen B.

Respecto de las formas mieloides crónicas, se reconocen bajo el grupo de los síndromes mieloproliferativos crónicos, que detallaremos más adelante.

Incidencia:

La leucemia es una forma frecuente de neoplasia. La leucemia linfática aguda es el tipo más frecuente en niños menores de 15 años, la máxima incidencia de esta enfermedad se observa alrededor de los 4 años. En cambio, la leucemia mieloblástica es más frecuente entre los 15 y los 40 años y en edades mayores se observan con mayor frecuencia la leucemia mieloide crónica. En conjunto alrededor del 60% de las leucemias son agudas de las cuales el 60% de ellas se clasifican como leucemias mieloblásticas y las restantes como linfoblásticas. Las restantes leucemias crónicas, de las cuales dos tercios de ellas corresponden a leucemia linfática crónica y las restantes a leucemia mieloide crónica.

Etiología y Patogenia:

La exacta naturaleza de la proliferación tumoral leucémica es desconocida, al igual que las demás neoplasias. Probablemente no existe un factor etiológico único que pueda ser atribuido a todos los tipos. Algunos de los problemas que plantea el estudio de la oncogénesis en la leucemia está dado por el variado origen que tienen las células tumorales, la naturaleza de la alteración en las células transformadas y cambios en el genoma responsables de la expresión del fenotipo leucémico.

Todas las leucemias tienen su origen en proliferaciones monoclonales de células hematopoyéticas. Prueba de esto es el estudio con marcadores cromosómicos, tales como el cromosoma Filadelfia y el análisis de la isoenzima 6 glucosa fosfato deshidrogenasa. En los casos de leucemia linfoblástica las células leucémicas no llevan los marcadores de superficie propios de las células B o T, pero contienen la enzima deoxi-nucleotidil-transferasa terminal (TDT), que se supone un marcador de células linfoides primitivas.

Las leucemias agudas mieloides tienen su origen en diversas células. En algunos casos la transformación leucémica parece tener lugar a nivel de las célula madre con capacidad de diferenciarse a diversas estirpes.

Diversas alteraciones cromosómicas se han demostrado tanto en las leucemias crónicas como en las agudas. En las lesiones mieloides crónicas se ha demostrado que alrededor del 95% de los pacientes presentan el llamado cromosoma de Filadelfia, que corresponde a una translocación recíproca del brazo largo del cromosoma 22 a generalmente el brazo largo del cromosoma 9. Se han observado también otras translocaciones cromosómicas en la leucemia mieloblástica que afecta a los cromosomas 8 y 21. En la leucemia linfoblástica se ha detectado también alteraciones específicas en el cariotipo aunque menos frecuentemente.

Las radiaciones ionizantes también ha sido consideradas como factores etiológicos capaces de desencadenar la leucemogénesis. La exposición a radiaciones ionizantes o productos químicos, como el benzeno, produce un aumento en la frecuencia de leucemia. Desde hace bastante tiempo se ha sospechado que los virus pueden jugar un rol importante en la etiología de estas neoplasias. El retrovirus humano denominado HTLV se asocia a cierto tipo de leucemias y linfomas de células T.

Leucemia Aguda:

La leucemia aguda se ve frecuentemente en la infancia o en la adolescencia. En los jóvenes es más frecuente la leucemia linfoblástica aguda, en cambio, en los adultos es más frecuente la leucemia mieloblástica. Los síntomas clínicos de la leucemia aguda se atribuyen principalmente a la alteración en la proliferación de células hematopoyéticas normales y por lo tanto producen cuadros de insuficiencia medular en forma rápida con anemia, infección secundarias a la disminución de los granulocitos maduros y frecuentemente hemorragia por trombocitopenia.

El recuento celular en la sangre periférica frecuentemente es elevado. Y dentro de estas células se observan células primitivas con nucleolos prominentes y escaso citoplasma. En algunos casos el número total de leucocitos en la sangre periférica puede ser normal o incluso estar reducido: son la denominadas leucemias aleucémicas.

En la médula ósea se puede observar un marcado aumento de la celularidad con presencia de blastos neoplásicos. Histológicamente se observa una sustitución de los espacios intertrabeculares y tejido adiposo por la proliferación tumoral. También se observa una marcada disminución de la serie granulocítica y megacariocítica.

Otros órganos frecuentemente comprometidos en las leucemias agudas son el bazo, especialmente en la leucemia mieloblástica aguda en la cual no se observa compromiso ganglionar a diferencias de la leucemia linfoblástica aguda, la cual puede producir un aumento difuso de ganglios linfáticos. En algunas raras ocasiones se puede observar formaciones tumorales en tejidos blandos, especialmente en la leucemia mieloblástica. Estas estructuras se conocen con el nombre de Cloromas por el color verde que adoptan una vez expuestas a el medio ambiente. La infiltración de otros órganos como el hígado, miocardio, pulmón, sistema nervioso central, gónadas, etc. es en general difusa sin un patrón de distribución específico. En el caso del hígado la infiltración es predominantemente sinusoidal y en el sistema nervioso predominantemente perivascular.

Síndromes mieloproliferativos crónicos.

Bajo esta denominación se incluyen una serie de procesos tumorales de tejido hematopoyético que guardan relación morfológica estructural y de características clínicas similares. Se incluyen la leucemia mieloide crónica, la mielofibrosis o metaplasia agnogénica, la trombocitemia esencial y policitemia vera. Todas ellas se caracterizan por una excesiva producción de una o más líneas celulares hematopoyéticas en forma autónoma y que escapa a los mecanismos de control normal.

El marcado aumento de los elementos sanguíneos tiende a producir alteraciones en los vasos capilares debido a la obstrucción o trombosis. La deficiencia funcional de las células puede también perturbar la resistencia frente a infecciones y los mecanismos hemostáticos (coagulación sanguínea). Los productos de este acentuado metabolismo con recambio de material nucleico tiende a producir hiperuricemia y ocasionalmente gota.

En los síndromes mieloproliferativos se pueden observar el compromiso o la infiltración tumoral de la médula ósea y el compromiso de otros parénquimas:

1. Compromiso tumoral de la médula ósea: caracterizado frecuentemente por un marcado aumento de la celularidad, con disminución y desaparición del espacio ocupado por el tejido adiposo frecuentemente observado en la médula ósea normal. Por otro lado este aumento de la celularidad es en base a elementos maduros con predominio de la serie granulocítica. Se observa aumento considerables de las cuatro series dependiendo del tipo de neoplasia. En la policitemia vera se produce una proliferación de la serie eritroide madura, en la leucemia megacariocítica (trombocitemia esencial) se compromete la serie megacariocítica. La profunda alteración sobre la célula troncal (stemcell), se manifiesta por marcadas irregularidades de la serie megacariocítica con atipías y alteración de la maduración. La trama intersticial frecuentemente está  alterada y aumentada. En el caso de la mielofibrosis se produce un aumento difuso y generalizado que en ocasiones puede llegar consigo a la neoformación de trabéculas óseas, es decir, la mieloesclerosis. En todos estos procesos la infiltración difusa de la médula ósea lleva progresivamente a la insuficiencia funcional.

Muchas veces en respuesta a la infiltración (mieloptisis) de la médula ósea se produce la llamada metaplasia mieloide extramedular, tratándose de compensar de alguna manera este déficit funcional de la médula ósea. Los órganos que presentan con mayor frecuencia metaplasia mieloide son el bazo y el hígado. El distinguir esta lesión de carácter reactivo de la infiltración tumoral por parte de los elementos leucémicos muchas veces es imposible. Por esta razón los órganos como el hígado y el bazo están aumentados acentuadamente de tamaño en síndromes mieloproliferativos crónicos, en especial en la mieloesclerosis o también llamada metaplasia agnogénica.

Como ya hemos mencionado cualquiera de las células linfáticas es capaz de producir una leucemia ya sea aguda o crónica, por lo tanto existen también las llamadas leucemias linfoide crónica, la leucemia monocítica crónica, etc.

La leucemia linfática crónica corresponde a una enfermedad de curso arrastrado de varios años y caracterizada por anemia y presencia de linfocitosis en la sangre periférica. Las células que circulan de carácter tumoral corresponden a linfocitos maduros bien diferenciados. Esta enfermedad infiltra en forma difusa la médula ósea y también el bazo. Los ganglios linfáticos pueden estar comprometidos en un porcentaje importante de los casos; por lo cual se plantea el diagnóstico diferencial entre la leucemia linfática crónica y el linfoma linfocítico bien diferenciado. Hay autores que piensan que corresponde a manifestaciones de la misma enfermedad, una con predominio leucémico, la otra con predominio de tipo tumoral.

Tumores de Células Plasmáticas.

Los células plasmáticas derivan de linfocitos B que han adoptado una diferenciación hacia células efectoras y cuya función fundamental es la producción de anticuerpos. Los tumores de células plasmáticas la mayor parte de las veces conservan la capacidad de producir y secretar inmunoglobulinas. Como las neoplasias en la mayor parte de los casos han sido definidas como proliferaciones monoclonales, es decir, a partir de una célula o de un mismo grupo de células, estas producen solamente un tipo de inmunoglobulina. Dentro del grupo de tumores derivados de las células plasmáticas está el mieloma múltiple, el plasmocitoma, la macroglobulinemia Waldenström y la enfermedad por cadenas pesadas.

Mieloma Múltiple:

En este tumor las células plasmáticas están frecuentemente comprometiendo en forma difusa la médula ósea. Generalmente se observa plasmocitosis medular por sobre el 20 o 30% . Existen cuadros de carácter reactivo como infecciones crónica, tuberculosis, insuficiencia renal, cirrosis que son capaces de producir una plasmocitosis medular. La diferenciación entre el mieloma múltiple y procesos de plasmocitosis reactiva de la médula ósea muchas veces es imposible, por lo cual solo la caracterización de las inmunoglobulinas presentes en las células plasmáticas permiten el diagnóstico. Las proliferaciones monoclonales son de carácter tumoral, en cambio, las policlonales son de carácter reactivo. El tejido tumoral tiende a formar pequeños nódulos con compromiso del tejido óseo, produciendo la destrucción paulatina de las trabéculas o reabsorción ósea. Frecuentemente esta enfermedad se manifiesta como fracturas espontáneas o también llamadas fracturas patológicas. Histológicamente se observa una proliferación monomorfa difusa de células plasmáticas muchas veces bien diferenciadas siendo a veces difícil establecer la diferencia entre una célula plasmática normal y una neoplásica.

En la mayor parte de los casos los mielomas producen inmunoglobulina, frecuentemente inmunoglobulina G, con menor frecuencia la A. Dentro de estas inmunoglobulinas las cadenas livianas serán para un determinado caso kappa o lambda (monoclonalidad de la proliferación celular), las cuales pueden ser determinadas con inmunoelectroforesis de proteínas plasmáticas o bien en la orina .Las cadenas livianas presentes en la orina a temperaturas de 40 a 50°C se aglutina, en cambio cuando se calientan alrededor de los 80°C se disuelven. Esta característica es conocida como proteína de Bence-Jones. Las manifestaciones más importantes a nivel del tejido óseo son la marcada reabsorción ósea con osteoporosis focal o generalizada, hipercalcemia y una marcado aumento de la excreción de calcio y fósforo. Solo excepcionalmente el mieloma múltiple puede adoptar una forma leucémica. Las alteraciones renales son frecuentes en el mieloma múltiple producida por la excreción masiva de cadenas livianas. Pese a que existe una hiperproducción de inmunoglobulinas casi siempre estas son ineficientes desde el punto de vista funcional por lo cual estos pacientes tienen déficit inmunológicos importantes. La amiloidosis puede ser una complicación del mieloma.