Mecanismo Reguladores de la Morfogénesis del Tubo Neural

 

1. Inducción

2. Proliferación

3. Migración

4. Agregación

5. Diferenciación

6. Establecimientos de Conexiones

7. Apoptosis de neuroblastos.

 

1. Inducción

Mecanismo por el cual la actividad de un tejido es capaz de determinar o modificar la actividad o destino de otro.

La Notocorda ejerce un efecto inductor sobre las células ectodérmicas determinando la formación de la placa neural.

A nivel celular (de las células de la placa neural) existe un aumento de microtúbulos, microfilamentos en la zona apical de las células, permitiendo cambios conformacionales, pasando de células aplanadas a células cilíndricas.

La separación del tubo neural está mediada por la presencia de Moléculas de Adhesión Celular (MAC), del tipo E-Cadherinas, que son las primeras en aparecer, posterior a la inducción se comienzan a expresar las N-cadherinas y N-MAC por lo que estos tejidos después no se vuelven a adherir nunca más, es decir, el tubo neural se separa de las células ectodérmicas definitivamente.

 

Etapas de Regionalización

Posteriormente, existe una etapa de regionalización del Sistema Nervioso, mediada por la acción de sustancias químicas (factores neuralizantes y regionalizantes), que actúan sobre el genoma de células ectodérmicas.

Una vez cerrado el tubo, se regionaliza diferenciándose en su porción anterior en tres vesículas primarias, y en su porción posterior en la Médula Espinal.

La zona que queda por encima de la notocorda se denomina encéfalo epicordal, lo que origina el Prosencéfalo, Mesencéfalo, Romboencéfalo y la médula espinal.

Es decir, al termino de la 3° semana vamos a encontrar un embrión que presenta en su tubo neural 3 dilataciones, denominadas vesículas primarias:

Prosencéfalo o cerebro anterior, Mesencéfalo o c. medio y Romboencéfalo o cerebro posterior.

Simultáneamente se forman 2 flexuras:

Curvatura Cefálica: es la primera en aparecer. Se produce cuando placa precordal y la notocorda dejan de sustentar al tubo neural, provocando que la porción que queda afuera  de  este sustento se caiga, produciéndose así la primera curvatura del tubo neural, la Curvatura Cefálica. (La Placa Precordal y la Notocorda, se extienden por la línea media debajo del Ectodermo, desde cefálico a caudal a modo de eje que sirve de soporte y guía al tubo neural.)

La Curvatura Cefálica se ubica entre el Prosencéfalo y el Mesencéfalo.

 

Curvatura Cervical: aparece entre el  Romboencéfalo y la Médula.

 

Estas son las 1ª curvaturas que aparecen, y eso le da un aspecto característico al embrión que ha crecido mucho en la parte rostral o cefálica y que se ha ido acodando debido al crecimiento mayor en la parte dorsal respecto de la ventral. A pesar de todas las acodaduras siempre va a existir un tubo y una cavidad interna.

 

Al termino de la 4° semana y principios de la 5° aparece una tercera curvatura, pero es inversa a las anteriores (hacia dorsal, lo que señala un mayor crecimiento en la región ventral del embrión). Esta curvatura se denomina:

Curvatura Pontina: aparece entre Mesencéfalo y Romboencéfalo.

 

En la 5° semana aparece una subdivisión en el extremo rostral del embrión presentándose 5 vesículas secundarias:    Telencéfalo,  Diencéfalo,  Mesencéfalo,  Metencéfalo y  Mielencéfalo      

      

Las vesículas secundarias más la médula espinal van a dar origen a todas las partes del S.N.C.

 

El Mielencéfalo va a dar origen a la Médula Oblonga o Bulbo Raquídeo.

El Metencéfalo da origen al Puente por ventral y al cerebelo por dorsal.

El Mesencéfalo no sufre mayores transformaciones pero va a originar a los Pedúnculos Cerebrales y a las Láminas del Techo.

El Diencéfalo junto con el Telencéfalo van a dar origen al Cerebro.

     El Diencéfalo a la base del cerebro, al Tálamo, Epitálamo, Subtálamo e Hipotálamo.

        El Telencéfalo es el que más se desarrolla y va a originar los Hemisferios Cerebrales más el Núcleo Caudado, la Amígdala y el Núcleo Lentiforme (Putamen, Globo Pálido Medial y Lateral).

En el proceso de Regionalización se postula la existencia de genes muy específicos denominados genes homeóticos, los cuales serían responsables de regular la regionalización céfalo-caudal del individuo, éstos se ordenan en los cromosomas en la misma secuencia que se expresan en el eje céfalo-caudal del organismo: los genes encargados de la estructura anterior son los genes 3’, en tanto que los genes 5’ se encargan de las estructuras caudales o posteriores.

Se ha postulado que el Ácido Retinoico, como un morfógeno, actuaría sobre los genes homeóticos modificando su expresión.

 

2. Proliferación

La Proliferación ocurre cuando el tubo neural esta constituido por un epitelio de aspecto pseudoestratificado, cuyas células conectan sus extremos apical y basal a las membranas limitantes externas e internas.

Se observan  las siguientes dinámicas celulares:

1. Síntesis y Duplicación del ADN en zonas próximas a la Membrana Limitante Externa (M.L.E.)

2. Desplazamiento del núcleo hacia la zona próxima de la Membrana Limitante Interna (M.L.I.)

3. Perdida de la prolongación adyacente

4. Inhibición de todas las células próximas a la Membrana Limitante Interna

5. División Celular

6. Desplazamiento del núcleo y establecimiento de conexión hacia la Membrana Limitante Externa

       Figura:         La duplicación del DNA:

Se realiza mientras el núcleo viaja hacia la M.L.E., ocurriendo todo este proceso en la interfase.

Termina a nivel de la M.L.E., desde donde el núcleo vuelve nuevamente hacia la M.L.I. y comienza a encogerse lentamente. Su citoplasma se retrae y su núcleo va avanzando hasta que llega a convertirse en una célula redondeada y en ese momento ocurre el proceso de separación de las dos células hijas.

 Cuando el eje de separación es vertical quedan dos células que siguen adheridas a la membrana limitante interna. Por lo tanto estas dos células van a seguir siendo células precursoras, que siguen el mismo proceso. De esta forma se asegura la formación de gran cantidad de neuroblastos.

Si el eje de separación es horizontal una célula queda adherida a la M.L.I. y la otra queda libre, ésta se desprende y sale hacia fuera, hacia la Capa del Manto, que es la capa celular que queda inmediatamente alrededor del canal central (que contiene cuerpos neuronales, la sustancia gris).

Por fuera de la Capa del Manto existe otra capa que es la Capa Marginal, que corresponde a las prolongaciones dendríticas y axónicas provenientes de los neuroblastos de la capa de manto. Por lo tanto la capa marginal va a dar origen a la sustancia blanca.

 

La duración e intensidad es característica de cada especie, en humanos ocurre principalmente a fines del tercer trimestre de gestación y se prolonga hasta el primer año de vida postnatal.

Grandes cantidades de neuronas aparecen desde el tercer trimestre de gestación, hasta el primer año de vida postnatal, debido a la diferenciación del neuroepitelio, el cual produce Neuroblastos (células totipotenciales), que pasan por  etapas Apolar, Bipolar, Multipolar, hasta llegar a  Neuronas Maduras.

El Neuroepitelio, lo primero que produce son los Neuroblastos, y cuando dejan de producirlos, comienzan  a producir células cuya función es distinta a la de la neurona, y se caracterizan por rellenar los espacios que están entre las neurona, dándole mayor tamaño al encéfalo.

                             

Un tipo celular formado son los Glioblastos, que son precursores de tres tipos de células propias del Sistema Nervioso, entre ellas: Astrocitos Protoplasmáticos, Astocitos Fibrosos y Oligondedrocitos. Los 2 primeros son muy importantes en la constitución de la barrera hematoencefálica.

Astrocitos protoplasmáticos: giran alrededor del protoplasma o soma de la neurona, y están localizados, por lo tanto, en la sustancia gris. Además, rellenan todos los espacios dejados por neuronas que mueren.

Astrocitos fibrosos: están localizados en la sustancia blanca.

Oligodendrocitos: forma un tejido llamado oligodendroglia y es la célula que produce la mielina dentro del S.N.C. (fuera de él están encargados los Neurolemocitos o Células de Shwann), por lo tanto, está ubicado en la sustancia blanca y rodea los axones y dendritas en la lámina marginal que va a formar sustancia blanca.

Una vez que se han producido los Glioblastos, las células que quedan definitivamente allí son los Ependimocitos o Células Ependimarias, que son células que cubren todos los espacios alrededor de las cavidades del S.N.C.

Alrededor del 4º mes aparecen las células de microglia, que no tienen origen ectodérmico. Derivan del mesénquima circundante y se caracterizan por ser pequeñas y muy fagocíticas. Llegan a la sustancia blanca y gris del SNC luego de la aparición de los vasos sanguíneos.

 

Desarrollo de las placas basales, alares, del techo y del piso:

La multiplicación de los neuroblastos de la capa del manto, a cada lado del tubo neural origina unos engrosamientos en la región ventral y dorsal:

1. Las placas basales (engrosamiento ventral) incluyen los somas de las motoneuronas que posteriormente constituirán los cuernos anteriores de la médula espinal, que tienen función motora. Al sobresalir ventralmente las placas basales se forma el tabique medio anterior, mientras tanto se desarrolla la fisura mediana anterior en la superficie anterior de la médula espinal.

2. Las placas alares (engrosamientos dorsales) corresponden a regiones sensitivas que se diferenciarán en los cuernos posteriores de la médula espinal. El crecimiento de las placas alares origina el tabique medio posterior.

El surco limitante delimita ambas placas, y de esta manera también separa las regiones motoras de las sensitivas.

 

      

                

Las regiones dorsal (placa del techo) y ventral (placa del piso) en la línea media del tubo neural no poseen neuroblastos y constituyen vías para fibras nerviosas que cruzan la médula espinal de un lado al otro.

Entre los cuernos ventral y dorsal de los segmentos torácicos hasta el segundo o tercero lumbar de la médula espinal se acumulan neuronas que formarán el cuerno lateral o intermedia, que contiene neuronas del Sistema nervioso autónomo.

 

3. Migración Neuronal

Concluido el periodo mitótico, ocurre el fenómeno de migración neuronal, mecanismo que llevará los cuerpos neuronales hasta el sitio donde realizarán sus funciones definitivas.

Se ha postulado que esto ocurre con la participación de glías especializadas, formadas por los glioblastos, que son las llamadas células guiadoras (células dianas o guías).

En la migración ocurre: primero, el neuroblasto adyacente a la capa ependimaria se adosa a la célula guía y, más tarde, a través de movimientos ameboídeos, éste se desplaza a su lugar definitivo.

Esta ubicación puede ser en la capa del manto o en la marginal.

Cuando la neurona se contacta con la membrana glial, la célula deja de proliferar y extiende su proceso. La neurona conserva su adhesión mediante una serie de proteínas especialmente la Astrotactina.

La velocidad de migración es lenta (0,001 mm x 24hrs).

La ubicación de las neuronas en las diferentes capas del cerebro y cerebelo, está dada por las Células Gliales que están guiando el proceso.

Las células Diana salen de la zona de producción, y tienen largas proyecciones hacia la superficie del órgano, lo que permite que la última neurona en formarse sea la última en llegar a tomar su lugar, esto significa que la formación de neuronas es de profundidad a superficie. Y cuando una célula queda ubicada en mala posición, sufre apoptosis.

 

4. Agregación Neuronal

Concluida la migración sobreviene el proceso de agregación, fenómeno que determina que algunos neuroblastos permanezcan juntos y formen núcleos o estratos celulares, en tanto que otros se separan y se asocian, estableciendo contactos y relaciones diferentes.

Las neuronas que forman el Tálamo son del tipo Aferente, sensitivas; mientras que al lado va a estar el Núcleo Lenticular, cuyas neuronas son del tipo motoras, produciéndose esto gracias a este proceso, en el que participan MAC como la E- cadherina y la N-cadherina, ubicadas en la superficie de los neuroblastos, las que permiten el reconocimiento de las neuronas entre sí. Comprobado a través de experimentos de desagregación celular: se desagrupan las células, se impide que se agrupen y se ubican en otros lugares, observándose que lentamente se acercan y se vuelven a agregar formando un núcleo, por lo tanto existe un “algo” que permite el reconocimiento de ellas entre sí para finalmente formar estos núcleos.

 

5. Diferenciación Neuronal

Mecanismo por el cual cada neurona adquiere las características morfológicas propias y los contactos sinápticos específicos que las diferencian entre sí.

Uno de los factores que regula la diferenciación es el Factor De Crecimiento Nervioso, capaz de producir modificaciones en la morfología celular y en la dirección que siguen estas prolongaciones, es decir, cómo se forman los contactos, cómo se forman las sinapsis, qué neuronas se unen con otras y cuáles no, etc.